2022年3月17日，华中科技大学生命学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授与杨祥良教授团队在国际权威期刊Nano Today上发表题为“Hyperbaric oxygen regulates tumor mechanics and augments Abraxane and gemcitabine antitumor effects against pancreatic ductal adenocarcinoma by inhibiting cancer-associated fibroblasts”的研究论文，揭示高压氧增强临床一线治疗方案抗肿瘤及抗转移疗效的机制，提出治疗胰腺癌新策略。

胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤，以“难发现、易转移、难治疗”著称，被誉为“癌中之王”。现有胰腺癌临床治疗方案疗效不佳，5年存活率不到10%，亟需发展更为有效的治疗手段，使更多的胰腺癌患者能从中获益。胰腺癌异常的力学微环境是限制其临床疗效的主要“元凶”，其中，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在胰腺癌异常的力学微环境中发挥关键作用。肿瘤相关成纤维细胞所分泌的蛋白是构成胰腺癌致密细胞外基质的主要成分，它们同肿瘤相关成纤维细胞共同增加肿瘤固体应力及机械硬度、挤压肿瘤部位血管与淋巴管，降低肿瘤血供，造成肿瘤乏氧的同时阻碍纳米药物的递送，降低纳米药物的抗肿瘤作用。此外，肿瘤相关成纤维细胞分泌多种细胞因子营造肿瘤干细胞（CSCs）生态位，从而助长胰腺癌的耐药、复发及转移。尽管学界对于肿瘤相关成纤维细胞和乏氧在肿瘤进展中的关键作用已达成共识，但关于乏氧对肿瘤相关成纤维细胞的调控机制仍然知之甚少。阐明乏氧与肿瘤相关成纤维细胞之间的关系的难点在于如何高效且特异地改善胰腺癌乏氧？

本研究利用临床上广泛使用的高压氧改善胰腺癌乏氧，首次揭示高压氧通过改善乏氧抑制肿瘤相关成纤维细胞。因此，高压氧为胰腺癌治疗带来两方面好处。其一，高压氧通过抑制肿瘤相关成纤维细胞显著减少细胞外基质，降低胰腺癌硬度、促进肿瘤血管正常化，增加纳米药物在肿瘤组织的蓄积、深部穿透及细胞摄取。其二，高压氧通过调节肿瘤相关成纤维细胞诱导形成的干细胞生态位实现清除肿瘤干细胞的目的。通过这两方面的作用，高压氧增强了胰腺癌一线治疗方案（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）对胰腺导管腺癌的抗肿瘤及抗转移疗效，为胰腺癌的治疗提供了一种新的策略：高压氧+白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨。

本研究首次将高压氧与胰腺癌临床一线治疗方案相结合用于肿瘤治疗并取得了更显著的治疗效果，进一步推动了胰腺癌的治疗，为后续临床转化提供理论基础。目前，该研究已申请《一种抑制肿瘤相关成纤维细胞及调控肿瘤基质正常化的方法》PCT国际专利保护，并成功获批《高压氧联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和吉西他滨用于临床可切除胰腺癌新辅助治疗的单臂临床研究》临床伦理审查批件。

华中科技大学生命学院、国家纳米药物工程技术研究中心硕士研究生王小贤、叶凝冰及博士研究生许晨、肖晨和张智杰为该论文的共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划（2020YFA0211200, 2020YFA0710700和2018YFA0208900），国家自然科学基金（31972927），华中科技大学科研基金（3004170130）以及华中科技大学学术前沿青年团队（2018QYTD01）的资助。

此项工作是李子福教授课题组在高压氧改善实体瘤力学微环境、增强纳米药物抗肿瘤作用方向的又一重要研究成果。李子福教授长期从事高压氧赋能纳米药物肿瘤治疗的相关研究，对于高压氧增强纳米药物抗肿瘤疗效的内在机制开展了系统深入的探究。2018年至今，李子福教授课题组在Advanced Science、Nano Today等国际权威期刊上发表了一系列文章，系统阐释了高压氧抑制胶原蛋白沉积、增强阿霉素脂质体的深部穿透、提高阿霉素脂质体的抗肿瘤作用（Advanced Science，2018），高压氧降低肿瘤固体应力、增强PD-1抗体递送及T细胞浸润、提高实体瘤免疫治疗效果（Advanced Science，2021），高压氧通过减少肿瘤基质提高纳米药物递送效率并有效清除肿瘤干细胞（Nano Today，2021）。本研究是前期工作的深入拓展，阐明高压氧通过抑制肿瘤相关成纤维细胞改善实体瘤力学微环境。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101458